Serial mówi o losach więźniów więzienia stanowego Fox River. Lincoln Burrows zostaje skazany na śmierć za zbrodnię, której nie popełnił. Jego młodszy brat, Michael Scofield, wiedząc o niewinności brata, postanawia go uratować. Kilka lat przed tym wydarzeniem jego firma brała udział w przebudowie więzienia. Wiedząc, że jego brat spędzi ostatnie chwile w tym właśnie zakładzie karnym uświadamia sobie, że jego plan wydostania Lincolna z więzienia staje się coraz bardziej realny. Pokrywa swoje ciało tatuażem, na którym starannie ukrywa plan więzienia. Dopracowuje każdy szczegół i zapoznaje się z historią wielu więźniów, mając nadzieję, że uda mu się zwerbować do ucieczki tych najbardziej przydatnych.