Kiedy Cesare ląduje w północnych Włoszech z francuską armią, Aleksander jest wściekły przez to co uznaje jako podważenie jego autorytetu, ale niechętnie przystępuje do planu zniszczenia dynastii Sforzów, rozpoczynając od Ludovico, księcia Mediolanu. Tymczasem Katarzyna (Gina McKee) pojawia się ze swoim własnym planem: wojną biologiczną. Z pomocą Rufio (Thure Lindhardt) wysyła nasączone wirusem ubranie pod przykrywką zawarcia pokoju z Aleksandrem. Cesare zleca zniszczenie tego bez otwarcia, ale ambitny nowy kardynał Constanzo nie robi tego i zatrzymuje wiadomość dla swoich własnych celów, a wkrótce jego rodzina znajduje się w szponach plagi. Zaniepokojony brakiem funduszy na swoją krucjatę, Aleksander nakłada karne podatki na nowo przybyłą społeczność żydowską. Jednak jeden mądry członek społeczności, Mattai (Brendan Cowell) twierdzi, że jest w stanie pozyskać świętą relikwię, zagubioną Włócznię Longinusa. Kardynałowie Farnese i Petrucci walczą, aby dostarczyć papieżowi o "prawdziwą" relikwię, ale Mattai zyskuje szacunek papieża i rodzi się nieprawdopodobny sojusz.