Czując się opuszczona i wyobcowana przez swoją wiarę, rozbita i przygnębiona Vanessa (Eva Green) szuka pomocy u dr Seward (Patti LuPone), amerykańskiej terapeutki, która ma niekonwencjonalne metody leczenia. Tymczasem, teraz więzień pod czujnym okiem inspektora Scotland Yardu Ruska (Douglas Hodge), Ethan Chandler (Josh Hartnett) jest w pociągu pędzącym przez pustynię amerykańskiego zachodu. W połowie drogi przez cały świat, w Zanzibarze, sir Malcolm (Timothy Dalton) konfrontuje się z tajemniczym rdzennym Amerykaninem o imieniu Kaetenay (Wes Studi), który dzieli głębokie powiązanie z Ethanem. Wracając do Londynu, dr Frankenstein (Harry Treadway) szuka swojego dawnego przyjaciela, dr Jekylla (Shazad Latif). Jak wszyscy jej przyjaciele są rozsiani po całym świcie stawiając czoła swoim własnym demonom, Vanessa sama walczy z nowym złem, które wyłoniło się z cienia.