W następstwie ich podróży na inną planetę, dyrektor Phil Coulson i reszta zespołu są zaangażowani bardziej niż kiedykolwiek, aby położyć kres organizacji Hydra. Nie wiedzą, że stawili czoła o wiele bardziej śmiertelnemu zagrożeniu niż kiedykolwiek wcześniej — wyjątkowo potężnemu Inhumanowi, Hive, który przeniósł się z Maveth w ciele ich najgorszego wroga, Granta Warda. Zespół był w stanie udaremnić i zabić Hive oraz pokonać Hydrę, ale nadal opłakują wszyscy śmierć ich kolegi agenta i Inhumana Lincolna Campbella.

W świetle Sokovia Accords, i jak Hydra została zniszczona, S.H.I.E.L.D. zostało ponownie uznane i nie musi już dłużej działać w cieniu. Odkąd świat zakłada, że Coulson jest martwy, organizacja zyskała nowego Dyrektora, który jest twarzą organizacji. Coulson okazuje się wrócić znowu do roli agenta i działa z Mack, gdzie razem otrzymują zadanie tropienia i potwierdzenia obecności wzmocnionych ludzi, aka Inhumanów. Agentka May otrzymuje zadanie szkolenia specjalnych zespołów uderzeniowych, a Fitz i Simmons robią wielki krok w ich związku.