W „Difficult People” występują Julie Klausner i Billy Eichner jako dwójka najlepszych przyjaciół mieszkających w Nowym Jorku, gdzie ich typowe, lekceważące zachowanie umieszcza ich w bardzo niezręcznych sytuacjach.

Julie wyrusza na długą podróż w poszukiwaniu szczęścia jak się dowiaduje, że jeśli zwiększy zażywanie swoich antydepresantów, to jej krew będzie jak slurpee, próbując w procesie wszystkiego od medytacji po ayahuascę. Tymczasem Billy zaczyna wsiąkać w nowy Jork jak właśnie zakochuje się w swoim pierwszym prawdziwym chłopaku (John Cho). Marilyn (Andrea Martin) otrzymuje umowę na książkę, a Arthur (James Urbaniak) jest zmuszony dojeżdżać do Burt Reynolds Dinner Theatre w Jupiter na Florydzie, gdzie PBS przeniosło wszystkie swoje produkcje.