Nie wiedzą, że stawili czoła najbardziej śmiertelnemu zagrożeniu jakiemu kiedykolwiek stawili czoła — wyjątkowo potężnemu Inhumanowi, Hive, który przeniósł się z Maveth w ciele ich najgorszego wroga, Granta Warda. Zespół był w stanie udaremnić to wszystko i zabić Hive, a także położyć kres Hydrze, ale nadal wszyscy opłakują śmierć innego agenta i Inhumana, Lincolna Campbella.

W świetle Sokovia Accords, i z pozbyciem się Hydry, S.H.I.E.L.D. zostało ponownie uznane i nie musi już dłużej działać w cieniu. Odkąd świat założył, że Coulson jest martwy, organizacja potrzebowała nowego dyrektora (Jason O’Mara), aby przewodził organizacji. Coulson znajduje się znowu w roli agenta i działa z Mackiem (Henry Simmons), gdzie razem mają za zadanie wyśledzić i potwierdzić obecność wzmocnionych ludzi aka Inhumanów. Próbowali wytropić i schwytać Daisy (Chloe Bennet), aka Quake, która zaczęła działać podejrzanie w próbie odpokutowania grzechów z przeszłości. Ale jak świat wierzy, że Daisy jest niebezpieczną banitką, która atakuje banki i mosty, nowy dyrektor nie ma skrupułów, aby dopaść ją. Agentka May (Ming-Na Wen) ma za zadanie trenować specjalne zespoły uderzeniowe, a Fitz (Iain De Caestecker) i Simmons (Elizabeth Henstridge) dokonali wielkiego kroku w ich związku. Ale z nowym awansem Simmons na specjalnego doradcę dla Dyrektora Nauki i Technologii, Fitz, jak również jej dawni koledzy z zespołu, widzą, że trudno jej się zwierzać czy zaufać odkąd teraz jest powierniczką dyrektora.

Robbie Reyes (Gabriel Luna) znowu pojawi się w życiu agenta Coulsona i zespołu jako mechanik ze złomowiska, który może przemienić dziesięciocentówkę w strasznego Ghost Ridera. Czy Robbie będzie przyjacielem czy wrogiem dla S.H.I.E.L.D. — jak również dla samego świata? Tymczasem Fitz odkrywa, że społecznie niezręczny geniusz i przyjaciel dr Radcliffe (John Hannah) zaczął kończyć nowy, sekretny wynalazek.