Nocna zmiana wraca do akcji i grupa okazuje się być uwikłana w akcję ratunkową kobiety, która zostaje poważnie ranna w wypadku samochodowym. Jak TC Callahan (Eoin Macken), Scott Clemmens (Scott Wolf) i Topher Zia (Ken Leung) radzą sobie z sytuacją w szpitalu, Drew Alister (Brendan Fehr) służy za granicą w Afganistanie, a on, wraz z koleżanką Syd Jennings (powracająca gościnnie Jennifer Beals, "Proof"), muszą znaleźć sposób, aby pokonać przepaść kulturową i leczyć młodą afgańską kobietę. Jordan Alexander (Jill Flint) zwerbowała Shannon Riverę (Tanaya Beatty, "Lewis and Clark") do zespołu nocnej zmiany i niedawna absolwentka szkoły medycznej jest chętna, aby udowodnić swoją wartość, ale jej odważna, szczera natura może nie pasować każdemu, szczególnie Paulowi Cummingsowi (Robert Bailey Jr.). Szwagierka TC, Annie (Sarah Jane Morris), powraca, a JR Lemon również występuje jako pielęgniarz Kenny Fournette.