Pierwszy sezon „Manhattanu” śledził wyścig miedzy dwoma zespołami — grupą wyrzutków Franka Wintera (Huckey) a lepiej finansowanym, lepiej wyposażonym zespołem Reeda Akleya (David Harbour) — aby zbudować pierwszą bombę atomową. Oczywiście problemem było to, że jeśli któremuś z zespołów udało się odnieś sukces w ich misji, to byłby wspaniały wyczyn dla nauki, ale również straszliwa tragedią dla świata, po której prawdopodobnie nigdy się nie pozbiera. Wybuchowy finał zakończył się cliffhangerem po tym jak wyrzuty sumienia Franka doprowadziły go do fałszywego zeznania opisującego spisek między nim a Akleyem, który ostatecznie ocalił tyłek Charliego (Zukerman), kiedy jednocześnie umieścił Franka w niebezpieczeństwie.

Kiedy serial powraca, bezpiecznie można powiedzieć, że napięcie będzie równie wysokie jak serial nadal opowiada moralnie szarą historię o tym skomplikowanym czasie w amerykańskiej historii, historię, która nadal rozbrzmiewa dzisiaj wraz z 70. rocznicą spuszczenia bomb atomowych na Hiroszimę i Nagasaki.

Podobnie jak pierwszy sezon był skoncentrowany wokół budowania bomby, drugi sezon będzie zorganizowany wokół Trójkowego Testu, detonacji pierwszej broni atomowej na świecie 16 lipca 1945 roku, w bazie amerykańskich sił powietrznych w Alamogordo w Nowym Meksyku. Sezon rozciągnie się na piętnaście miesięcy, a każdy odcinek będzie obejmował sześciomiesięczne skoki w czasie, według Schlamme’a, który również ujawnił, że Robert Oppenheimer (Daniel London), postać, która pojawiała się na peryferiach pierwszego sezonu jako symbol pracy naukowców, którą wykonywali, odegra o wiele większą rolę w przyszłości.

Również w drugim sezonie Frank będzie miał to co Hickey opisał jako przebudzenie. „W pewien bardzo, bardzo zaskakujący sposób, Frank robi obrót o 180 stopni” — powiedział Hickey, porównując historię postaci do trzeciego prawa Newtona, że każda akcja ma równą i przeciwną reakcję. „Czuje się tak samo bezwzględny jak był w pierwszym sezonie, ale w przeciwnym kierunku. Jest tym samym gościem; po prostu patrzy na świat w inny sposób”.

Tymczasem Charlie stanie się „mniej mózgowy” i „mniej kwestionowany” po wydarzeniach w Los Alamos, które miały miejsce w szokującym finale sezonu.

„Nie wiemy czy zamierza ocalić czy zniszczyć świat” — wskazał Cukerman. „I nie wiemy dlaczego to robi: dla świata czy dla siebie samego?”

Trochę mniej tajemniczo, Brosnahan powiedziała o swojej postaci Abby, żonie Charliego (Zukerman), która przestanie być reaktywna, a stanie się chętnym uczestnikiem w swoim życiu. „Zaczniesz widzieć jak pojawia się o wiele bardziej aktywna Abby, ktoś kto jest zdeterminowany, aby znaleźć swoje miejsce w tym świecie i kto zadaje głębsze pytania o jej rolę w tym”.

Widzie prawdopodobnie nie będą zaskoczeni wiedząc, że postać Herbers, Helen Paris, samotna kobieta naukowiec z małym zespole Franka, stanie się jeszcze bardziej zdeterminowana, aby wykonywać pracę najlepiej jak to tylko możliwe po wydarzeniach pierwszego sezonu.

„Chce być definiowana przez swoją wartość jako naukowiec, a nie przez płeć” — powiedziała aktorka. „Również chce zabezpieczyć sobie pracę po wojnie. Jest świadoma, że może czas wojny, ironicznie, jest jej czasem. Może nie otrzymałaby prawdy takiej jak ta gdyby nie wojna. To mogłoby pójść do faceta”.

Być może największą niespodzianką pierwszego sezonu było ujawnienie, że postać Denhama, Jim Meeks, był szpiegiem. Denham mówi, że w drugim sezonie „nie wiemy jeszcze komu przekazuje sekrety, ani jakie są jego motywacje”, ale to, że jego czyny są prawdopodobnie powiązane z faktem, że stracił swojego najlepszego przyjaciela, chińskiego Amerykanina i dawnego członka zespołu Franka, który został zamordowany przez rząd, kiedy uwierzyli, że był szpiegiem.

Gdzie indziej w drugim sezonie, serial powita nowego członka obsady Williama Petersena jako pułkownika Emmetta Darrowa, nowego wysoko postawionego oficera w Los Alamos, który wierzy, że bomba „będzie dobrą siłą” dla Ameryki.

„Jest z pewnością przeszkodą i jest innego rodzaju siłą, która wkracza do świata serialu” — powiedział Shaw. „Jakoś reprezentuje przyszłość, jest gościem, który ma oko na nagrodę jaką da inny wiek Ameryce, inny porządek świata”.