Karnes pojawi się jako bystry agent FBI w latach 40. XX wieku o imieniu Robert Gale, który wierzy, że serial makabrycznych morderstw ma coś wspólnego z mężczyzną o imieniu James Cole (Aaron Stanford) — outsidera, który jak Gale podejrzewam może nie być z tych czasów.

Tymczasem Coyle po raz pierwszy pojawi się w premierze sezonu jako dr Benjamin Kalman, dawny bioinżynier Markridge, który cierpi na wyrzuty sumienia z powodu śmiertelnego wirusa jaki stworzył jego zespół. Cole i Ramse (Kirk Acevedo) znajdują go w Budapeszcie i werbują w ich wysiłku powstrzymania Armii 12 Małp.

Karnes i Coyle dołączyli do wcześniej obsadzonego Michael Hogana („Battlestar Galactica”).

„12 małp” powróci na początku 2016 roku.