Urodzona jako Kara Zor-El na skazanej na zagładę planecie Krypton, młoda Kara uciekła w tym samym czasie jak niemowlęcy Kal-El, ale nie pojawiła się na Ziemia aż do wielu lat później po tym jak zagubiła się w Phantom Zone. Chroniona i wychowana przez jej przybraną rodzinę, Danversów, Kara dorastała w cieniu swojej przybranej siostry, Alex, i nauczyła się ukrywać swoje fenomenalne moce, które dzieli ze swoim znanym kuzynem.

Lata później, w wieku 24 lat, żyjąc w National City i pracując jako asystentka dla potentatki Catco Worldwide Media, Cat Grant (Calista Flockhart), Kara spędziła tak wiele lat próbując się dopasować, że zapomniała, aby nigdy się nie wyróżniać. Wszystko się zmienia, kiedy postanowiła przyjąć swoje super-ludzkie zdolności i stać się bohaterką, którą zawsze miała być. Z pomocą fotografa Dialy Planet, Jamesa Olsena, bioinżynier i siostry Alex, i badaniom super-tajnego, niezarejestrowanego Wydziału Paranormalnych Operacji (DEO) oraz jego szefa Hanka Henshawa, który został przydzielony, aby zapewnić bezpieczeństwo Ziemi przed kosmitami, Kara wyrusza w niebo, aby chronić jej świat. Jej wrogowie to zarówno złowieszcze pozaziemskie zagrożenia i zaawansowane technologicznie naziemne zagrożenia, które stanowią sprytni złoczyńcy z potężną bronią.

Godzinny dramat to epicka przygoda dla całej rodziny. Połączenie serca, humoru i spektaklu serialu o superbohaterze, z cotygodniową intrygą wraz z śledztwami DEA, wspomnieniami Kary z dzieciństwa z jej czasu na Kryptonie i wyrafinowanym komediodramatem o miejscu pracy z jej sekretną tożsamością w Catco, „Supergirl” to naładowane prawdziwe epickie opowiadanie — które sprowadza silną kobiecą bohaterkę do telewizji od wielu lat.