Weteran Disney Brake Bell użyczy głosu Peterowi Parkerowi/Spidermanowi obok Chi McBride’a jako Nicka Fury’ego i Stevena Webera jako Normana Osborna. Greg Cipes, Ogie Banks, Misty Lee również występują w serialu, a Stan Lee powróci gościnnie jako woźny Stan. W nowym sezonie główny bohater odkrywa, że jego najwięksi wrogowie — Doktor Ośmornica, Hydra i zupełnie nowy Sinster 6 — pracują razem, aby zniszczyć go i S.H.I.E.L.D. Spiderman i jego nowi kumple, w tym Miles Morales, agent Venom, Iron Spider i tajemnica nowa Scarlet Spider mają pracę do wykonania, aby się ich pozbyć.

W przyszłym roku zobaczymy jak Avengersi są w szoku przez powrót Ultry i również spotykają nowe zagrożenia ze strony takich jak baron Zemo, Mistrzowie Zła, Nieludzie i futurystyczny Kang the Conqueror. Wszyscy potrzebują pomocy od Czarnej Pantery, Kapitana Marvela, Ant-Mana i panny Marvel, jeśli chcą mieć nadzieję, aby przetrwać wojnę domową super bohaterów. W obsadzie występują Adrian Pasdar jako Iron Man, Fred Tatasciore jako Hulk, Roger Craig Smith jako Kapitan America, Travis Willingham jako Thor, Troy Baker jako Hawkeye, Laura Bailey jako Black Widow i Bumper Robinson jako Falcon.